9. Acides aminés et autophagie : Nouvelles connaissances sur le rôle de la signalisation GCN2-eIF2α

Parallèlement aux variations de la disponibilité des acides aminés indispensables (AAI) dans l’alimentation, l'organisme peut subir des modifications importantes de leurs concentrations dans des conditions pathologiques associées à une inflammation aigüe et systémique telles que certains cancers ou le sepsis.
Pour faire face à ces fluctuations, des mécanismes d’adaptation sont mis en route, comme la modulation des niveaux de protéolyse tissulaire. Au niveau moléculaire, ces mécanismes d’adaptation reposent sur des voies de signalisation, telles que les voies GCN2-eIF2α-ATF4 et mTORC1.
A l’aide d’un modèle cellulaire, nous avons observé que la carence en un seul AAI, la leucine, induit une élévation rapide du niveau protéolytique. Nous avons montré que cet effet résulte d’une augmentation du flux autophagique de manière dépendante de GCN2, la kinase d’eIF2α capable de détecter les déficits en AAI [1]. Plus précisément, le déficit en leucine provoque à court terme une mobilisation accrue de l’étape d’induction de l’autophagie associée à une augmentation du nombre d’autophagosomes, à la fois in vitro et in vivo dans le foie de souris. L’utilisation de modèles de cellules génétiquement modifiées nous a permis de montrer que l’activation de GCN2 et la phosphorylation d’eIF2α sont nécessaires à ces effets, mais pas ATF4 [1]. Nos précédents résultats avaient mis en évidence un rôle de cette voie dans l’activation de la transcription de gènes de l’autophagie de manière ATF4-dépendante [2]. Nos nouvelles données révèlent que GCN2 joue également un rôle majeur à court terme dans les étapes de mobilisation du processus autophagique en réponse à la carence en un AAI tel que la leucine.

DOI : 10.1080/27694127.2022.2049045

Contact : Anne-Catherine Maurin - Pierre Fafournoux