Thématique

Les projets développés par l’équipe sont partis de trois observations : 1- Chez les mammifères, la capacité de synthétiser tous les acides aminés (AA) n’a pas été conservée par l’évolution.  Neuf acides aminés, ne peuvent pas être synthétisés de novo par l’organisme et doivent être impérativement apportés par l’alimentation. 2-Chez les omnivores vivant à l’état sauvage, une alimentation déficiente en un ou plusieurs AAs indispensables est une situation nutritionnelle fréquente. Par conséquent, une adaptation au déficit en AA est obligatoire. 3- Certaines situations nutritionnelles simples suggèrent que les AAs pourraient jouer un rôle de « molécule signal » dans ces processus d’adaptation. Ces observations nous ont conduit à nous poser la question suivante : Les acides aminés peuvent-ils, au travers de la régulation de l’expression des gènes, réguler des fonctions biologiques ? Pour répondre à cette question nous nous sommes fixé trois objectifs : 1-Identifier les voies de signalisation impliquées dans la régulation de l’expression des gènes suite à un manque en AA ; 2- Identifier les fonctions biologiques régulées par ces voies de signalisation ; 3- Déterminer leurs rôles dans un contexte nutritionnel simple puis dans des situations nutritionnelles et/ou pathologiques plus complexes.

Principales réalisations scientifiques

- Identification des éléments de réponse aux acides aminés et du rôle des facteurs de transcription ATF4 et ATF2 à caractérisation de la voie de signalisation GCN2/eIF2a/ATF4 chez le mammifère avec les laboratoires de D Ron et M Kilberg (Pub 1et 2)

- La voie GCN2/eIF2a régule l’autophagie (initiation et de maintien de l’autophagie) (Pub 3 et 4)

- La protéine kinase GCN2, régule l’appétit (Pub 5 et 6)

- Création d’une lignée de souris transgénique « rapportrice » de la transcription dépendante d’ATF4 (Pub 7)

- Optimisation d’un système d’expression génique inductible par une manipulation nutritionnelle et utilisable en thérapie génique. (Pub 8)

- Identification d’un lien moléculaire reliant les influences environnementales transitoires aux conséquences phénotypiques permanentes (empreinte métabolique). La dénutrition périnatale affecte la méthylation et l'expression du gène de la leptine chez adulte. (Pub 9)

- Chez la souris, une malnutrition maternelle durant la période périnatale entraine une infertilité masculine idiopathique. (Pub10)

- Identification de marques prédictives de la sensibilité à l’obésité et aux maladies métaboliques détectables avant l’apparition de symptômes cliniques (Pub 11)

1- Bruhat, A et al. (2000). Amino acids control mammalian gene transcription: ATF2 is essential for the amino-acid responsiveness of the CHOP promoter. Mol Cell Biol 20,7192-7204   https://doi.org/10.1128/MCB.20.19.7192-7204.2000

2- Averous, J et al (2004) Induction of CHOP expression by amino acid limitation requires both ATF4 expression and ATF2 phosphorylation J Biol Chem 13;279(7):5288-97. https://doi.org/10.1074/jbc.M311862200 

3- Maurin AC et al  (2022) GCN2 upregulates autophagy in response to short-term deprivation of a single essential amino acid. Autophagy Rep. Apr 7;1(1):119-142. https://doi.org/10.1080/27694127.2022.2049045.

4- B’Chir W et al (2013) The eIF2α/ATF4 pathway is essential for stress-induced autophagy gene expression. Nucleic Acid Res 41(16):7683-99   https://doi.org/10.1093/nar/gkt563. Epub 2013 Jun 26

5- Maurin AC, et al (2005) The GCN2 kinase biases feeding behavior to maintain amino-acid homeostasis in omnivores, Cell Metabolism 1; 273-277  https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.03.004

6- Maurin AC, et al. (2014) Hypothalamic eIFα2 signaling regulates food intake. Cell Report. 13;6(3):438-44. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.01.006

7- Chaveroux et al  (2015) In vivo imaging of the spatiotemporal activity of the eIF2α-ATF4 signaling pathway: Insights into stress and related disorders. Science Signaling 8 – 374 p rs5.  https://doi.org/10.1126/scisignal.aaa0549

8- C Chaveroux, et al (2016) “Regulating the expression of therapeutic transgenes by controlled intake of dietary essential amino acids ». Nature Biotechnology Jul;34(7):746-51 https://doi.org/10.1038/nbt.3582

9- Jousse et al (2011) Perinatal undernutrition affects the methylation and expression of the leptin gene in adults: implication for the understanding of metabolic syndrome. FASEB J 25-9 p3271  https://doi.org/10.1096/fj.11-181792 

10- Muranishi y et al 2022 When idiopathic male infertility is rooted in maternal malnutrition during the perinatal period in mice.  Biology of Reproduction 106 – 3 p463   https://doi.org/10.1093/biolre/ioab222

11- Jousse C, et al . (2025) Identification of a specific set of genes predicting obesity before phenotype appearance.  iScience. Apr 8;28(5):112377. https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.112377.