Thématique et principales réalisations scientifiques

Questions posées :

Les projets développés par l’équipe sont partis de trois observations : 1- Chez les mammifères, la capacité de synthétiser tous les acides aminés (AA) n’a pas été conservée par l’évolution.  Neuf acides aminés, ne peuvent pas être synthétisés de novo par l’organisme et doivent être impérativement apportés par l’alimentation. Ils sont qualifiés d’AA indispensables (AAI). 2-Chez les omnivores vivant à l’état sauvage, une alimentation déficiente en un ou plusieurs AAI est une situation nutritionnelle fréquente. Par conséquent, une adaptation au déficit en AA est obligatoire (elle est forcément transitoire). 3- Certaines situations nutritionnelles simples suggèrent que les AAs pourraient jouer un rôle de « molécule signal » dans ces processus d’adaptation. Ces observations nous ont conduit à nous poser la question suivante : Les acides aminés peuvent-ils, au travers de la régulation de l’expression des gènes, réguler des fonctions biologiques ? Pour répondre à cette question nous nous sommes fixé trois objectifs :

1-Identifier des mécanismes moléculaires (voies de signalisation) impliqués dans la régulation de l’expression des gènes suite à un manque en AA
2- Identifier les fonctions biologiques régulées par ces voies de signalisation
3- Déterminer leurs rôles dans un contexte nutritionnel simple puis dans des situations nutritionnelles et/ou pathologiques plus complexes.

Principales réalisations scientifiques

- Démonstration que la disponibilité en acides aminés régule des fonctions physiologiques par l’intermédiaire du contrôle de l’expression génique

- Identification des éléments de réponse aux acides aminés et du rôle des facteurs de transcription ATF4 et ATF2 à caractérisation de la voie de signalisation GCN2/eIF2a/ATF4 chez le mammifère avec les laboratoires de D Ron et M Kilberg (Pub 1)

- La voie GCN2/eIF2a régule l’autophagie (initiation et de maintien de l’autophagie) (Pub2)

- La protéine kinase GCN2, régule l’appétit (Pub 3 et 4)

- Création d’une lignée de souris transgénique « rapportrice » de la transcription dépendante d’ATF4

- Optimisation d’un système d’expression génique inductible par une manipulation nutritionnelle et utilisable en thérapie génique. (Pub 5)

- Identification d’un lien moléculaire reliant les influences environnementales transitoires aux conséquences phénotypiques permanentes (empreinte métabolique). La dénutrition périnatale affecte la méthylation et l'expression du gène de la leptine chez adulte.

- Identification de marques prédictives de la sensibilité à l’obésité et aux maladies métaboliques détectables avant l’apparition de symptômes cliniques (Pub 6)

• 1- Bruhat, A., Jousse, C., Carraro, V., Reimold, A., Ferrara, M., Fafournoux, P. (2000). Amino acids control mammalian gene transcription: ATF2 is essential for the amino-acid responsiveness of the CHOP promoter. Mol Cell Biol 20,7192-7204. https://doi.org/10.1128/mcb.20.19.7192-7204.2000
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• 2- Maurin AC, Parry L, B'chir W, Carraro V, Coudy-Gandilhon C, Chaouki G, Chaveroux C, Mordier S, Martinie B, Reinhardt V, Jousse C, Bruhat A, Codogno P, Averous J, Fafournoux P (2022) GCN2 upregulates autophagy in response to short-term deprivation of a single essential amino acid. Autophagy Rep. Apr 7;1(1):119-142. https://doi.org/10.1080/27694127.2022.2049045.
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• 3- Maurin AC, Jousse C, Averous J, Parry L, Bruhat A, Cherasse Y, Zeng H, Zhang Y, Harding HP, Ron D, Fafournoux P. The GCN2 kinase biases feeding behavior to maintain amino-acid homeostasis in omnivores, Cell Metabolism 1; 273-277, 2005
• Démonstration du rôle de GCN2 comme (1)détecteur d’un manque d’AA alimentaire et(2) régulateur de l’appétit. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.03.004
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• 4- Maurin AC, Benani A, Lorsignol A, Brenachot X, Parry L, Carraro V, Guissard C, Averous J, Jousse C, Bruhat A, Chaveroux C, B'chir W, Muranishi Y, Ron D, Pénicaud L, Fafournoux P. (2014) Hypothalamic eIFα2 signaling regulates food intake. Cell Report. 13;6(3):438-44. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.01.006
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• 5- C Chaveroux, A Bruhat, V Carraro, C Jousse, J Averous, A-C Maurin, L Parry, F Mesclon, Y Muranishi, P Baril, P Ravassard, J Mallet and P Fafournoux (2016) “Regulating the expression of therapeutic transgenes by controlled intake of dietary essential amino acids » Nature Biotechnology Jul;34(7):746-51. https://doi.org/10.1038/nbt.3582
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• 6- Jousse C, Parry L, Cueff G, Brandolini-Bunlon M, Tournayre J, Bruhat A, Maurin AC, Vituret C, Averous J, Muranishi Y, Fafournoux P. (2025) Identification of a specific set of genes predicting obesity before phenotype appearance.  iScience. Apr 8;28(5):112377. https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.112377
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