Projet développé au sein de l'équipe PROTEOSTASIS

Contacts: P. Fafournoux, A. Bruhat

CONTEXTE

La thérapie génique a progressé ces dernières années et des protocoles cliniques sont actuellement testés chez l'homme. Néanmoins, une limitation majeure à l'utilisation de la thérapie génique est la nécessité de moduler l'expression du transgène en terme de durée et de niveau d'expression. Nos connaissances dans le domaine de la nutrition protéique nous ont permis de concevoir un système d’expression génique inductible par une manipulation nutritionnelle (ce système est appelé NUTRIREG).

Notre équipe INRA a largement contribué à la description des mécanismes de régulation de l’expression des gènes par la disponibilité en acide aminé. Nous avons montré qu’une carence en un acide aminé indispensable (AAI) active une voie de signalisation comprenant la kinase GCN2, le facteur d’initiation de la traduction eIF2α et le facteur de transcription ATF4. Ce dernier se fixe sur des éléments d’ADN appelés Amino Acid Response Element (AARE) et active ainsi la transcription de gènes cibles. Fort de ces connaissances, nous avons mis au point NUTRIREG, un système qui permet l’induction contrôlée d’un transgène thérapeutique par l’ingestion d’un régime déficient en un AAI. NUTRIREG est basé sur l’association (i) d’un promoteur artificiel (sur la base des AARE) fortement inductible par une carence en un AAI avec (ii) une nourriture carencée en un AAI qui entraîne une forte baisse de la concentration sanguine de AAI limitant et permet l’induction de la voie de signalisation GCN2/ATF4. Nous avons récemment apporté la preuve de concept de la fonctionnalité de NUTRIREG chez la souris. Ce travail a été publié dans la revue Nature Biotechnology (Chaveroux et al, 2016; Prix de Recherche de l’Université d’Auvergne 2016) et breveté.

NUTRIREG présente de nombreux avantages: (i) il permet de contrôler précisément l’induction d’un « gène médicament » en terme de durée et d’intensité et (ii) il ne présente aucune toxicité. Si le traitement doit être renouvelé, il sera possible d’alterner la carence en différents AAI. Sur ce point, notre système présente un avantage unique par rapport aux autres systèmes inductibles qui ne sont pas utilisables en médecine humaine. NUTRIREG est un outil fonctionnel dans plusieurs tissus et utilisable en thérapie génique pour exprimer n’importe quel « gène médicament » de façon localisée et régulée.

OBJECTIF

L'objectif du projet NUTRITHERAGENE consiste à développer des outils et des procédures permettant d’amener NUTRIREG à des applications cliniques chez l'homme. Le but ultime est de fournir un système « prêt à l'emploi » pour les cliniciens. Dans ce cadre, nous souhaitons valider l’approche NUTRIREG dans un modèle animal pour le traitement d’une pathologie de façon à pouvoir rapidement transférer cette technologie à l’homme. Nous avons choisi le traitement de métastases hépatiques du cancer colorectal (MHCC) en collaboration avec l’équipe du Pr D. Pezet (Chirurgie et oncologie digestive-CHU-Clermont-Fd). Ce projet se décline en trois parties: la première consiste à optimiser les constructions et vecteurs de NUTRIREG afin de les rendre utilisables chez l’homme. La deuxième a pour but de développer un protocole nutritionnel chez l’homme permettant de réguler l’expression du transgène. L'objectif de la troisième partie est d’utiliser NUTRIREG dans un modèle murin de MHCC par induction contrôlée d’un gène apoptotique. Dans ce projet, nous réaliserons toutes les étapes préliminaires conduisant, à moyen terme, à un essai clinique de phase 1

RETOMBEES

NUTRIREG est actuellement le seul système de régulation génique disponible qui pourrait être applicable en médecine humaine. Cette modulation spatio-temporelle de l’expression du transgène ouvre de nouvelles perspectives à la thérapie génique pour le traitement d’un grand nombre de pathologies (cancer, maladies neurodégénératives, maladies rares, ophtalmologie, thérapie cellulaire…).