MelODies

Coordinateur: Sergio Polakof  (Equipe Improving)

Contexte

Le diabète se propage dans le monde entier, touchant tous les pays et toutes les classes sociales. En Europe, on estime que le diabète de type 2 (DT2) touche 58 millions de personnes, soit 9 % de la population adulte.

L'une des particularités du DT2 est qu'il progresse silencieusement pendant de nombreuses années avant l'apparition des symptômes cliniques et des complications. Le principal défi consiste donc à ralentir la progression de la maladie en encourageant un changement profond du mode de vie à l'échelle de la population. Malheureusement, l'incapacité à identifier les personnes à risque constitue un obstacle à la transposition réussie des interventions de prévention du diabète dans les pratiques cliniques et de santé publique. Il est donc crucial d'améliorer le diagnostic et la détection du DT2 lui-même, mais aussi de développer de nouvelles stratégies fondées sur les connaissances pour prévenir l'apparition d'un diabète déclaré. Cependant, deux limites majeures freinent la mise en place de ces actions :

• Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie silencieuse qui peut rester non diagnostiquée et asymptomatique pendant de nombreuses années. Par conséquent, une détection et un diagnostic précoces de l'apparition du DT2, basés sur un phénotypage métabolique amélioré des personnes à risque, sont évidents et urgents, car des interventions précoces pourraient retarder ou prévenir l'apparition de la maladie.
• La contribution relative des principaux organes à l'apparition du DT2 reste inconnue. Une prévention et une thérapeutique ciblées améliorées pour le DT2 basées sur une stratégie spécifique à chaque organe pourraient alors être possibles. Cependant, les biomarqueurs cliniques actuels ne fournissent que des informations sur l'ensemble du corps, étant mal adaptés à l'étude du rôle métabolique dynamique d'organes spécifiques lors de l'apparition du DT2.

Objectif

La proposition MelODies aborde ces deux questions en combinant la physiologie intégrative avec la modélisation mathématique et l'analyse de réseau du métabolisme chez les animaux et les humains.

Je propose donc une preuve de concept basée sur une approche nouvelle et innovante appliquant une stratégie de recherche métabolomique utilisant des différences artério-veineuses (AV) quantitatives à haut débit entre les organes impliqués dans l'apparition du DT2.

L'objectif principal est de déterminer les signatures spécifiques des organes du DT2 en se basant sur le suivi de l'apparition de la maladie dans un modèle animal pertinent (modèle de mini-porc multicathétérisé) et de les identifier dans des échantillons sanguins cliniques de routine (cohortes) qui fourniront le matériel pour réaliser des biopsies métaboliques liquides des organes impliqués dans l'apparition du DT2.

Les résultats de MelODies contribueront de manière significative au domaine de la recherche sur le diabète de type 2 pour un diagnostic précoce. Cela pourrait également conduire au développement d'outils de diagnostic précoce innovants et de stratégies thérapeutiques ciblées sur les organes.

Impact

• Vers un diagnostic et un traitement personnalisés. L'accès au métabolisme de chaque organe à partir d'un seul échantillon sanguin permettra de :

(i) concevoir des stratégies personnalisées (ciblées sur chaque organe) pour prévenir le développement du diabète de type 2 (DT2) sans recours à la nutrition ni aux médicaments ;

(ii) proposer un traitement pharmacologique, la spécificité des biomarqueurs permettant de développer des interventions ciblant spécifiquement les organes ou les voies métaboliques altérés ;

(iii) appliquer cette stratégie aux études épidémiologiques visant à prédire l'apparition du diabète de type 2 dans la population.

• Développement d'outils de diagnostic. Les données et résultats fournis par MelODies pourraient également avoir un impact sur le domaine biomédical grâce à leur potentiel d'intégration dans des kits d'analyse rapide destinés au suivi des patients à risque de diabète de type 2. Un kit unique pourrait contenir les biomarqueurs nécessaires à une évaluation rapide du phénotype, indiquant pour un patient donné, à un moment donné, quel organe est atteint.

• Mise à disposition des données pour la communauté scientifique et intégration dans des projets plus ambitieux.

(i) Après publication, les données métabolomiques de MelODies seront accessibles à la communauté scientifique en libre accès via le référentiel métabolomique européen MetaboLights (ebi.ac.uk/metabolights).

(ii) Depuis 2018, je participe à l'initiative de recherche Health EU (health-eu.eu) visant à développer un système de soins de santé personnalisés et de prévention des maladies basé sur des avatars humains. Les données humaines de MelODies pourraient être intégrées à l'initiative pour « alimenter » les avatars développés.

• Au-delà de la biopsie métabolique liquide pour le diabète de type 2, si elle est validée, la preuve de concept pourrait être appliquée à d'autres pathologies physiopathologiques susceptibles de provoquer une dysrégulation métabolique d'organes spécifiques, comme la stéatose ou la cirrhose (foie) ou la maladie de Crohn (intestin).