Activité de Recherche

Il y a une incidence croissante de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD associée à une augmentation de l’incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) développé sur NAFLD, lequel survient dans 40% des cas en l'absence de cirrhose ou de fibrose sévère. La NAFLD est étroitement liée à l'obésité, au diabète de type 2, à la dyslipidémie et à la résistance à l'insuline et est considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Les voies métaboliques reliant la stéatose et la stéato-hépatite au CHC sont peu étudiées. Il n'y a pas d'étude rapportant l'impact de la fibrose ou de cirrhose sur le profil métabolique du CHC développé sur NAFLD (CHC-NAFLD). Notre thématique a pour objectif de mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs et de proposer des voies métaboliques du CHC en fonction du stade de fibrose (F0F1 versus F3F4).

Caractéristiques métaboliques du CHC en fonction du niveau de fibrose (F0F1 vs F3F4)
Les tissus proviennent de la Tumorothèque Nationale CRB foie (n =52) dont 26 CHC développés sur une fibrose sévère ou une cirrhose (F3F4) et 26 sur une fibrose nulle ou légère (F0F1). L'analyse métabolomique par RM combinée à une méthode d'optimisation évolutive (algorithme génétique, analyse discriminante linéaire et validation croisée) a permis de révéler que les CHC développés sur NAFLD sans fibrose présentent une augmentation des dérivés de la choline correspondant à une altération de la synthèse des membranes phospholipidiques et augmentation du taux de glutamine. Ces métabolites, candidats biomarqueurs, suggèrent l'activation de la choline kinase et de la glutamine synthétase respectivement. En revanche, les CHC-F3F4 développés sur NAFLD avec une fibrose sévère ou cirrhose sont caractérisés par une accumulation d'acides aminés branchés suggérant une activation de la voie mTOR. Ces analyses de métabolomique suggèrent pour la première fois qu'il existe deux phénotypes de CHC développés sur NAFLD en fonction du niveau de fibrose. Cette étude met en évidence l'impact de la pathologie sous-jacente sur la reprogrammation métabolique du CHC-NAFLD.

Publications

• LECUYER L, DALLE C, LYAN B, DEMIDEM A, ROSSARY A, VASSON MP, PETERA M, LAGREE M, FERREIRA T, CENTENO D, GALAN P, HERCBERG S, DESCHASAUX M, PARTULA V, SROUR B, LATINO-MARTEL P, KESSE-GUYOT E, DRUESNE PECOLLO N, DURAND S, PUJOS-GUILLOT E, TOUVIER M. Plasma metabolomic signatures associated with long-term breast cancer risk in the SU.VI.MAX prospective cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019      
• TEILHET C, REYNES C, SABATIER R, VASSON MP, ABERGEL A, DEMIDEM A. Human Hepatocellular Carcinoma metabolomic profile in Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) according to severity of fibrosis. Hepatol 2018, 80, 800-801.
• MORVAN D, DEMIDEM A. NMR metabolomics of fibroblasts with inherited mitochondrial Complex I mutation reveals treatment-reversible lipid and amino acid metabolism alterations. Metabolomics. 2018: 14: (5)
• TEILHET C, MORVAN D, JOUBERT-ZAKEYH J, BIESSE AS, PEREIRA B, MASSOULIER S, DECHELOTTE P, PEZET D, BUC E, LAMBLIN G, PEOC'H M, PORCHERON J, VASSON MP, ABERGEL A, DEMIDEM A. Specificities of human Hepatocellular Carcinoma developed on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in absence of cirrhosis revealed by tissue extracts ¹H-NMR Spectroscopy. Metabolites. 2017 ; 7, 4
• MORVAN D, DEMIDEM A. Metabolomics and transcriptomics demonstrate severe oxidative stress in both localized chemotherapy-treated and bystander tumors. Biochim Biophys Acta. 2014; 1840:1092-104                                                             

Parcours et Éléments de CV

• 1989-1990 : Post doctorat, Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, USA
• 1989-1990 :  Chercheur associé, University of Miami, School of Medicine, Department of Immunology
• 1993-1995 : Chercheur associé. University of California Los Angeles, School of Medicine. Department of Immunology
• Laboratoires
• 1983-1987 : Unité INSERM 209: Laboratoire de Dermatologie et Immunologie à Lyon
• 1999-2007 : Unité INSERM 484: Laboratoire Etude Métabolique des Molécules Marquées à Clermont Ferrand
• 2009 : UMR UNH 1019-INRA, Laboratoire de Nutrition Humaine à Clermont Ferrand

Appartenance à des sociétés savantes

• 1984-1995 : Membre de la Société Française de Dermatologie 
• 1995-1998 : Membre de la Société Française d’Immunologie
• 1990-1995 : Membre de la Société Américaine de Dermatologie
• 1993-2008 : Membre de la Société Américaine de Cancérologie
• 2010-2015 : Membre de l’Association française sur l’étude du foie (AFEF)

Prix scientifiques

• 1986 : Prix de la ville de Lyon
• 1986 : Prix de la Société Française de Dermatologie
• 1993 : Prix pour la bourse de l’Association Claude Bernard
• 1993 : Prix pour la bourse OTAN
• 1993 : Prix pour la bourse de la Fondation pour la Recherche Médicale
• 1995 : Prix de la Société Japonaise de Dermatologie 

Brevets

• Combined use of anti-cytokine antibodies or antagonists and anti-CD 20 for the treatment of B cell lymphoma: N° WO 2001074388
• Procédé d’utilisation d’un épithélium humain de culture, tissu épithélial obtenu et son application aux allogreffes: N° 85 15836

Financement

• «Effet de l’exposition chronique à l’insuline et glucose sur la transformation maligne des mélanocytes humains» Contrat INSERM–TRANSFERT avec la Société de Recherche sur le Cancer (SRC). 150 K€. Responsable du projet.
• «Apport de la métabolomique à l’étude du cancer du foie développé sur stéatose et stéato-hépatite non alcoolique» Onconstarter CLARA Rhône Alpes Auvergne 2013-2014. 40K€ . Responsable du projet.