Activités de recherche

Il y a une incidence croissante de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD associée à une augmentation de l’incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) développé sur NAFLD, lequel survient dans 40% des cas en l'absence de cirrhose ou de fibrose sévère. La NAFLD est étroitement liée à l'obésité, au diabète de type 2, à la dyslipidémie et à la résistance à l'insuline et est considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Les voies métaboliques reliant la stéatose et la stéato-hépatite au CHC sont peu étudiées. Il n'y a pas d'étude rapportant l'impact de la fibrose ou de cirrhose sur le profil métabolique du CHC développé sur NAFLD (CHC-NAFLD). Notre thématique a pour objectif de mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs et de proposer des voies métaboliques du CHC en fonction du stade de fibrose (F0F1 versus F3F4).

Caractéristiques métaboliques du CHC en fonction du niveau de fibrose (F0F1 vs F3F4)
Les tissus proviennent de la Tumorothèque Nationale CRB foie (n =52) dont 26 CHC développés sur une fibrose sévère ou une cirrhose (F3F4) et 26 sur une fibrose nulle ou légère (F0F1). L'analyse métabolomique par RM combinée à une méthode d'optimisation évolutive (algorithme génétique, analyse discriminante linéaire et validation croisée) a permis de révéler que les CHC développés sur NAFLD sans fibrose présentent une augmentation des dérivés de la choline correspondant à une altération de la synthèse des membranes phospholipidiques et augmentation du taux de glutamine. Ces métabolites, candidats biomarqueurs, suggèrent l'activation de la choline kinase et de la glutamine synthétase respectivement. En revanche, les CHC-F3F4 développés sur NAFLD avec une fibrose sévère ou cirrhose sont caractérisés par une accumulation d'acides aminés branchés suggérant une activation de la voie mTOR. Ces analyses de métabolomique suggèrent pour la première fois qu'il existe deux phénotypes de CHC développés sur NAFLD en fonction du niveau de fibrose. Cette étude met en évidence l'impact de la pathologie sous-jacente sur la reprogrammation métabolique du CHC-NAFLD.

Publications les plus marquantes

• LECUYER L, DALLE C, LYAN B, DEMIDEM A, ROSSARY A, VASSON MP, PETERA M, LAGREE M, FERREIRA T, CENTENO D, GALAN P, HERCBERG S, DESCHASAUX M, PARTULA V, SROUR B, LATINO-MARTEL P, KESSE-GUYOT E, DRUESNE PECOLLO N, DURAND S, PUJOS-GUILLOT E, TOUVIER M. Plasma metabolomic signatures associated with long-term breast cancer risk in the SU.VI.MAX prospective cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019      
• TEILHET C, REYNES C, SABATIER R, VASSON MP, ABERGEL A, DEMIDEM A. Human Hepatocellular Carcinoma metabolomic profile in Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) according to severity of fibrosis. Hepatol 2018, 80, 800-801.
• MORVAN D, DEMIDEM A. NMR metabolomics of fibroblasts with inherited mitochondrial Complex I mutation reveals treatment-reversible lipid and amino acid metabolism alterations. Metabolomics. 2018: 14: (5)
• TEILHET C, MORVAN D, JOUBERT-ZAKEYH J, BIESSE AS, PEREIRA B, MASSOULIER S, DECHELOTTE P, PEZET D, BUC E, LAMBLIN G, PEOC'H M, PORCHERON J, VASSON MP, ABERGEL A, DEMIDEM A. Specificities of human Hepatocellular Carcinoma developed on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in absence of cirrhosis revealed by tissue extracts ¹H-NMR Spectroscopy. Metabolites. 2017 ; 7, 4
• MORVAN D, DEMIDEM A. Metabolomics and transcriptomics demonstrate severe oxidative stress in both localized chemotherapy-treated and bystander tumors. Biochim Biophys Acta. 2014; 1840:1092-104                                                             

Autres liens

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